In medicina, si può classificare il dolore in base alla durata, distinguendo tra dolore acuto (che compare in seguito a una lezione di tessuti, e che di solito è caratterizzato da una forte intensità per un periodo di tempo limitato), e dolore cronico (per convenzione, di durata superiore a tre mesi, persistente e che si manifesta in modo continuo o ricorrente). A sua volta, dagli specialisti della materia il dolore cronico viene distinto in due categorie principali: il dolore nocicettivo (legato a processi infiammatori o ad alterazioni meccaniche strutturali), e il dolore neuropatico (diretta conseguenza di una lesione o di una malattia che interessa il sistema somato-sensoriale).

All’ultima edizione del corso di Alta Formazione Pain Academy per anestesisti rianimatori in Terapia del Dolore, Beniamino Casale, Responsabile IPAS Terapie Immunologiche e Molecolari in Oncologia dell’Ospedale Monaldi, ha presentato un nuovo modello che supera il dualismo classico presente nella medicina moderna: un approccio biosemiotico al dolore immunologico, risultante complessa dell’intervento del Sistema Immunitario (SI) nella normale funzionalità e operatività del Sistema Nervoso Centrale (SNC) e del Sistema Nervoso Periferico (SNP).

Quali sono le cause del dolore cronico neuropatico?

Danni al sistema nervoso periferico conducono spesso a dolore cronico neuropatico, caratterizzato da dolore spontaneo e un’esagerata risposta a stimoli dolorosi o innocui. Questa condizione di dolore è molto debilitante, e generalmente difficile da trattare dagli specialisti, anche con mezzi terapeutici d’avanguardia. In campo sperimentale esistono alcuni modelli ormai noti, ma che ancora non sono entrati nell’area del comune bagaglio conoscitivo dei clinici e dei terapisti del dolore, che supportano il dolore cronico neuropatico come causa di un disordine neuro-immune. Ciò avviene perché all’interno del Sistema Nervoso Centrale esistono corrispettivi cellulari e molecolari dei Sistemi Periferici distribuiti del Sistema Immunitario innato e adattivo, coinvolto attivamente nella genesi, nel mantenimento e nel potenziamento del dolore cronico neuropatico.

C’è un collegamento fra dolore e infiammazione?

Generalmente, quale trigger (causa di uno stimolo doloroso), troviamo un danno tissutale o cellulare che innesca i meccanismi dell’infiammazione.

Cos’è esattamente un’infiammazione, e perché avviene?

L’infiammazione è un meccanismo tipico dell’immunità, e compare in presenza di agenti patogeni e/o di un danno tissutale, sia esso di tipo chimico, fisico (traumi, radiazioni, alte o basse temperature) o biologico (virus e batteri). Grazie all’intervento di un complesso apparato cellulare e molecolare, il meccanismo dell’infiammazione svolge diverse funzioni: eliminare la causa che ne è alla base, riparare le lesioni ai tessuti, ristabilire la normale funzionalità dell’organismo. È quindi un meccanismo di omeostasi (attitudine a mantenere al livello prefissato il valore di alcuni parametri interni, il cui principale centro di controllo è il Sistema Nervoso Centrale – N.d.R.) e di difesa, che tende al ripristino dell’integrità e/o della funzionalità dell’organismo. Ma non sempre è possibile una restitutio ad integrum dell’organo o del tessuto danneggiato, e in tali casi la miglior omeostasi possibile per l’organismo è una condizione soggettivamente grave per il paziente, come nel caso del dolore cronico neuropatico.

Come agisce l’infiammazione?

In caso di infezioni e/o di lesioni tissutali, l’infiammazione ha l’obiettivo primario di localizzare ed eliminare l’agente nocivo e di rimuovere i componenti danneggiati del tessuto promuovendone la guarigione. La risposta infiammatoria consiste in variazioni nel flusso sanguigno, nell’aumento della permeabilità dei vasi sanguigni e nella compartimentalizzazione di fluidi, proteine ​​e leucociti, che dalla circolazione passano attivamente al sito di danno tissutale. Una risposta che di solito dura pochi giorni e provoca sintomi temporanei che si esauriscono quando l’azione infiammatoria-riparativa è completa, viene chiamata infiammazione acuta, mentre una risposta di durata più lunga è definita infiammazione cronica. In alcuni casi però l’infiammazione può causare danni, come la distruzione tissutale o una risposta infiammatoria prolungata e dannosa. Ciò si verifica quando i meccanismi di regolazione di tale risposta sono alterati, o la capacità di eliminare l’agente nocivo è compromessa.

Mi può fare un esempio?

Un esempio classico è una reazione allergica, in cui un agente normalmente innocuo come il polline stimola l’infiammazione e le reazioni immuni. Nonostante le sindromi infiammatorie e quelle dolorose siano generalmente trattate come entità distinte, nuove evidenze nel campo della Ricerca tendono a ridurre questa divergenza e a considerarle come un continuum.

Infiammazione e immunità sono correlate?

Infiammazione e immunità sono fenomeni complessi, ma sotto molti aspetti ben caratterizzati, che coinvolgono una miriade di cellule e una cascata di eventi molecolari: comprendono infatti cellule immunitarie di diverso tipo (mastcellule, neutrofili, macrofagi, e linfociti T), che secernono numerose molecole contribuendo al dolore.

A quale tipo di dolore in particolare?

Recenti studi suggeriscono che le cellule immunitarie giocano un ruolo centrale nel dolore neuropatico periferico. Il dolore neuropatico è riferito a condizioni dolorose croniche con differenti origini e sottostanti condizioni fisiopatologiche. In una larga proporzione d’individui, un danno al sistema nervoso periferico può condurre a un debilitante dolore cronico neuropatico. Questo dolore può oggi essere considerato un disordine neuro-immune dacché un’ormai ampia quantità di dati indica un coinvolgimento attivo e critico del Sistema Immunitario, sia innato che adattivo a seguito di danni che primariamente avvengono a carico del Sistema Nervoso Periferico.

In che modo le cellule immunitarie aiutano a debellare il dolore?

L’attivazione di Sistema Immunitario e cellule gliali immuno-like nel nervo danneggiato, nei gangli dorsali e nel midollo spinale, fino al talamo e alla corteccia cerebrale somato-sensoriale, determina la produzione e il rilascio di mediatori dell’infiammazione, il cui ruolo dovrebbe essere di riparazione tissutale e difesa da agenti chimici, fisici e biologici, potenzialmente dannosi. Si tratta infatti dei principali mediatori del linguaggio molecolare,con cui il Sistema Immunitario comunica sia al proprio interno che con gli altri organi e istemi, tra cui quello Nervoso. Citochine, chemochine, neurochininee altri mediatori sia di tipo pro-infiammatorio che anti-infiammatorio, così come le molecole algesiche e analgesiche che fungono da mediatori, sono gli agenti il cui bilancio determinerà l’instaurarsi o meno di un dolore cronico. In condizione di dolore cronico, un meccanismo comune tra i due Sistemi (Immunitario e Nervoso) è la presenza d’infiammazione a livello del sito di danno del nervo coinvolto. Tale risposta infiammatoria iniziale innesca una serie di eventi che sfociano nella concentrazione e nell’attivazione di cellule e molecole infiammatorie nella sede stessa del danno trigger. Il rilascio di sostanze immuno-attive (citochine, fattori neurotrofici e chemochine) avvia un’azione locale finalizzata alla riparazione del danno stesso, ma che può determinare anche una più generalizzata risposta immunologica che si riverbera lungo le vie della glia. Il risultante ambiente neuro-infiammatorio può quindi causare l’attivazione della glia localizzata nel midollo spinale e nel cervello, che secondo diversi studi ha un ruolo importante e centrale nella nocicezione.

Cos’è la glia?

Le cellule gliali, insieme ai neuroni e ai vasi sanguigni, compongono il Sistema Nervoso. Il loro compito è nutrire e sostenere i neuroni, assicurare l’isolamento dei tessuti nervosi, e in caso di lesioni proteggerli dai corpi estranei.

Ha parlato di biosemiotica. Cos’è e come si collega al Dolore Neuropatico Cronico?

Elementi base, nella classica definizione di semiotica medica dell’infiammazione, sono: calore della parte infiammata, arrossamento, tumefazione, dolore e alterazione funzionale (i canonici segni e sintomi clinici di calor, rubor, tumor, dolor, functio lesa). Credo che la Medicina debba riappropriarsi appieno della semiotica, che è stata una linea guida per millenni per poi perdersi con l’avvento delle nuove tecnologie anche in ambito medico. Fino agli anni Sessanta del secolo scorso la semiotica è stata appannaggio di linguistica e filosofia, dopodiché è nato un nuovo campo di ricerca scientifica sotto il nome di biosemiotica. La disciplina si è notevolmente sviluppata negli anni e nel 2004, al Congresso internazionale di Praga, gli studiosi hanno aggiunto due postulati: la coestensività di vita e semiosi e l’idea che segni, significati e codici sono di origine naturale. Ho perciò voluto affrontare il complesso problema del dolore cronico neuropatico come correlato a comunicazione e relazione reciproca tra i due Sistemi dell’organismo umano più complessi: Immunitario e Nervoso. Nella prospettiva biosemiotica, il linguaggio utilizzato tra i due sistemi è fatto di molecole e codici elettrochimici. Così, quando capita un danno tissutale, grazie al Sistema Immunitario e ai meccanismi dell’infiammazione s’innesca un processo di omeostasi e riparazione locale in cui viene coinvolto anche il Sistema Nervoso Centrale, con la finalità di predisporre una serie di azioni utili a salvaguardare l’organismo (come quando il dolore servirà a non camminare su un arto fratturato o su una superficie di fuoco). In questo scenario, mentre in condizioni di normalità avviene un dialogo funzionale tra i due Sistemi, nel caso del dolore neuropatico cronico l’informazione che il Sistema Immunitario trasmette a quello Nervoso diviene disfunzionale in uno qualsiasi dei punti di commutazione e interpretazione dei segnali/linguaggi. In particolare, il dolore ha l’importante compito di allertare verso un danno in atto o potenziale, e il Sistema Nervoso quello di proteggere l’organismo dal danno con risposte automatiche o intenzionali. Può quindi capitare che un nervo periferico leso trasmetta informazioni errate centralmente, così come che a livello dei gangli dorsali o del segmento midollare di pertinenza si abbia un rimodellamento delle connessioni neuro-plastiche, o ancora che avvenga una sensibilizzazione centrale al dolore. Non sono ancora noti tutti i meccanismi che possono provocare la condizione in cui il dolore da meccanismo di omeostasi diviene disfunzionale o patologico, ma ritengo che un approccio biosemiotico di tipo linguistico (nel linguaggio cellulare e molecolare dei Sistemi coinvolti) possa dare molte più risposte, per la comprensione del problema e per lo sviluppo di terapie efficaci.

Beniamino Casale, responsabile IPAS Terapie Molecolari e Immunologiche in Oncologia – AO dei Colli – Ospedale Monaldi

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