Che tempo farà domani?

Erano gli anni ’60 del secolo scorso, quando il meteorologo Edvard Lorenz, studiando modelli matematici del tempo atmosferico, scoprì delle strane funzioni ricorsive che erano la base ordinata delle leggi del caos; con meraviglia si accorse che un piccolo cambiamento o una apparentemente minima e insignificante perturbazione che avveniva in una parte di un sistema, poteva diffondersi come un’onda di tsunami che investiva l’intero sistema, generando un cambiamento significativo e talora sconvolgente e prolungato in un altro luogo del sistema stesso o nel medesimo luogo di partenza ma ad una distanza di tempo difficilmente prevedibile.

Lorenz diede il nome a quello che ancor oggi chiamiamo effetto farfalla.

Nella cultura pop è ormai famoso il principio per cui una farfalla che sbatta le ali in Amazonia, potrà essere all’origine di una catena di eventi in espansione che – tempo una settimana o giù di lì -, determineranno un uragano in Messico o un terremoto in Cina.

Ma per fortuna, non è questo ciò che accade alla nostra povera Terra ad ogni battito d’ali di ogni mite farfalla!

Eppure sono tristemente noti eventi meteorologici catastrofici che sono scaturiti dall’equivalente di un battito d’ali di farfalla; basti pensare alla tempesta di Burns del gennaio 1990 o alla tragica alluvione delle Marche di questo settembre 2022.

E sono tragicamente noti anche tanti eventi catastrofici, non meteorologici ma riguardanti la salute dell’uomo, delle società umane, degli ecosistemi, delle economie, etc, legati al batterfly effect.

Non ultimi, basti pensare alla diffusione della pandemia da covid-19 e alla escalation della guerra in Ucraina che ancora ci tengono nella morsa.

E poi, ancora non certamente per ultime, possiamo pensare alle tante diagnosi di cancro o di patologia cardiaca o di altra malattia umana che possono essere pensate come ad un batterfly effect in sistemi sull’orlo del caos: esseri umani in cui fattori genetici, ambientali ed epigenetici hanno concorso nel tempo a ridurre fino ad un punto critico e di non ritorno una robustezza biologica fatta di frattalità e pleiotropismi, ridondanze e vicarianze fisiologiche e salutari che determinano un elevato grado di resilienza.

Come un organismo, sta lì anche la nostra Gaia.

Cos’è, allora, che permette alla nostra robusta ma sempre più fragile Terra ed a tutti i suoi sistemi meronimi (uomo compreso), di continuare a vivere senza continuamente inciampare, se non occasionalmente, in disastrosi effetti farfalla?

E come mai così spesso, soprattutto con l’avanzare dell’età, i sistemi viventi come l’uomo, incappano in effetti farfalla disastrosi per la salute e per la vita?

La risposta risiede in un termine che accoglie un concetto caro agli studiosi di cibernetica non banale: l’omeostasi.

L’omeostasi di un sistema ovvero di un organismo vivente riguarda la sua forma evolutiva, che in condizioni di normalità e benessere ha la tendenza a mantenere uno stato di programmato equilibrio – interno al sistema stesso ma anche con l’ambiente prossimo-, dei parametri che lo caratterizzano.

Per esempio, nell’ambito della fisiologia e patologia del Sistema Uomo, il range o intervallo fisiologico della glicemia, o della temperatura corporea, o della pressione arteriosa, o degli elettroliti sodio/potassio/cloro, tra il compartimento intracellulare e quello extracellulare o tra organismo in toto ed ambiente circostante (umwelt), deve mantenersi entro determinati limiti, pena di sfociare in una condizione di squilibrio che in Medicina è denominato patologia o malattia.

I meccanismi di omeostasi permettono di mantenere i parametri del sistema o organismo entro limiti accettabili, al variare delle condizioni esterne e interne; ciò avviene attraverso una semplessa autoregolatoria che ha del formidabile ma che può essere inesorabilmente soggetta all’effetto farfalla.

Nella esemplificazione della fisiologia umana, i meccanismi omeostatici sono indispensabili per consentire la vita e mantenere uno stato di benessere; tant’è che la malattia può definirsi come una perdita omeostatica in uno o più sistemi biologici!

Un sistema omeostatico può essere concettualmente strutturato e semplificato su quattro principali componenti: stimolo, recettore, centro di controllo, effettore; questi, tutt’insieme, prendono il nome di meccanismo di feedback (o meccanismo di retroazione).

I quattro componenti sono tutti necessari ed intervengono in sinergia: lo stimolo determina il cambiamento nell’equilibrio del sistema o organismo (ad esempio: la variazione di glicemia o picco glicemico che si verifica dopo un normale pasto); il sistema recettoriale di sensing percepisce e registra le nuove condizioni esterne e/o interne (nel nostro esempio: la nuova concentrazione di glucosio nel sangue determinata dal pasto); il centro di controllo riceve ed elabora l’informazione dal sistema di sensing e confronta tale valore con quello attualmente ritenuto ottimale per il sistema, e determina quindi la risposta, mettendo in funzione meccanismi volti ad aumentare lo specifico valore se è troppo basso o ad abbassarlo se è troppo alto (nel nostro esempio: le cellule deputate al sensing elaborano i messaggi trasportati dall’elevata concentrazione ematica di glucosio e generano la secrezione di una determinata quantità di ormone insulina – da parte di cellule specializzate delle insule pancreatiche -, che a propria volta porta un messaggio di azione sulle sue cellule bersaglio dell’organismo che sono dotate di un recettore per l’insulina); il sistema effettore esegue il messaggio di input che gli viene trasmesso dal centro di controllo (le cellule dotate di recettore per l’insulina leggono il messaggio trasportato dall’ormone e agiscono determinano l’ingresso del glucosio nelle cellule, con l’effetto di ridurre la glicemia).

Se la catena omeostatica si interrompe in un punto, interviene uno stato di malattia.

Per esempio, la distruzione delle insule pancreatiche da parte del Sistema Immunitario, a causa di una attività autoimmune mal regolata, determina l’insorgenza di una forma di diabete mellito.

In via esemplificativa, gli assi ormonali dei mammiferi sono chiari meccanismi a feedback che si autoregolano.

Esistono due diversi meccanismi per regolare l’omeostasi: feedback negativo e feedback positivo.

Il feedback negativo rappresenta il meccanismo di retroazione principale dell’omeostasi e la sua azione consiste nel determinare un cambiamento opposto allo stimolo iniziale, facendo sì che il prodotto finale di un processo inibisca il processo stesso. Ciò determina che all’aumentare dello stimolo iniziale (input), il prodotto finale (output) tenderà a diminuire.

Per esempio, nell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide, vediamo in azione un tipico feedback negativo: l’aumento nel sangue di un ormone tiroideo maturo e funzionale, va a regolare le ghiandole a monte dell’asse in esame, determinando la riduzione degli ormoni stimolatori a monte che ne determinano il rilascio.

Il motivo per cui la retroazione negativa è il feedback più diffuso nel mondo vivente è molto semplice: permette ad un valore che esce dai livelli omeostatici medi verso l’alto o verso il basso, di tornare ai livelli medi o di normalità.

Per contro, il feedback positivo, diversamente dal negativo, consente di accelerare o intensificare un processo in seguito agli stimoli in ingresso; ciò significa che all’aumentare dello stimolo iniziale, il prodotto finale tende ad aumentare ulteriormente.

In natura la retroazione positiva è meno diffusa di quella negativa; se non è ben controllata, tende a portare fuori scala un qualsiasi sistema.

Uno dei pochi esempi di asse ormonale a feedback positivo del nostro organismo riguarda il controllo delle contrazioni uterine durante il parto. Qui, il feto ormai pronto al parto, inizia ad esercitare una crescente pressione sulla cervice uterina della mamma, per dilatarla; tale pressione provoca il rilascio dell’ormone ossitocina che provoca la contrazione del corpo dell’utero; ciò a sua volta spinge la testa del feto con ancora più pressione contro la cervice materna che stirandosi stimola ulteriormente il rilascio di ossitocina; il ciclo continua e si rinforza finché avviene il parto; a questo punto, la mancanza di ulteriore pressione sulla cervice interrompe il circuito a retroazione positiva.

Un qualsiasi sistema (o anche un banale circuito elettrico) a feedback positivo è più o meno rapidamente distruttivo/autodistruttivo se non interrotto da un qualche segnale, poiché tende e portare una qualsiasi condizione ad una crescita totalizzante e fuori scala.

Nel campo biologico può far tendere una situazione fisiologica a livelli estremi e patologici.

I rari feedback positivi dell’organismo umano hanno la capacità di autoregolarsi, a meno che non intervenga un insulto che blocchi i segnali fisiologici di interruzione.

Ripeto: qualsiasi circuito a feedback positivo è potenzialmente mortale/distruttivo se non interrotto da un qualche segnale, dal momento che è un circolo che porta virtualmente qualsiasi situazione fisiologica a livelli estremi e patologici.

La semplice perdita dei naturali meccanismi di autoregolazione possono portare all’equivalente biologico dell’effetto farfalla.

Sistemi biologici come i su descritti assi ormonali, in una ottica informazionale, possono essere intesi come un sistema cibernetico a retroazione di tipo non lineare.

L’organismo che contiene tali sistemi è a propria volta un sovra-sistema organizzato in maniera omeostatica per bilanciare i gradi di libertà fisiologici di tutti i sotto-sistemi che lo compongono.

Il sistema di Gaia può essere a propria volta inteso come un sovra-sistema di ancor più alto livello che debba mantenere in equilibrio i gradi di libertà che consentano il mantenimento della vita sulla Terra.

Se vogliamo pensare ad una delle realizzazioni più banali di un sistema cibernetico – calato in un semplice contesto di linearità che non richieda particolari sforzi cognitivi né complicati calcoli al computer -, possiamo citare un circuito elettrico, o cosa un pochino più complicata, uno elettronico.

Possiamo anche pensare alla implementazione di un algoritmo per computer, dove immessi dati di input, la macchina computazionale elabora tali input seguendo le regole prestabilite per il codice algoritmico in uso, per dare come risultato un output, che a propria volta può funzionare come nuovo input nel sistema stesso o in un altro sistema in grado di riconoscerlo, accoglierlo ed elaborarlo.

La regola è semplice: viene dato in pasto un input, che viene digerito in metaboliti, che a propria volta possono essere dei nuovi input.

Perché un pasto di tal genere possa essere letto da un sistema come input, e trasformato secondo certe regole in output, è necessario che vigano delle convenzioni di tipo informazionale o segniche: siamo quindi difronte ad un sistema semiotico che accetta informazioni, le elabora secondo certe regole in suo possesso, e restituisce nuove informazioni segniche che possono ricominciare il ciclo.

Addentrandoci in un sistema complesso quale è un mammifero, possiamo in ultima analisi – come mostrato per il controllo glicemico fisiologico -, approcciare anche il vivente con gli strumenti di lettura mutuati da un codice semiotico.

La catena fisiologica stimolo→risposta della glicemia che abbiamo semplificato e schematizzato, si presta naturalmente ad essere letta come uno scambio continuo e retroattivo di informazioni ed azioni attraverso un sistema di segni dotati di senso o significato per il sistema in questione.

Ciò significa che possiamo studiare un sistema biologico come l’uomo come un sistema semiotico!

Nel campo dei sistemi viventi, una tale semiosi è denominata biosemiotica.

Benvenuti nella biosemiotica.

La biosemiotica è l’idea che la vita sia basata sulla semiosi, cioè su un sistema di segni, codici e regole.

Quest’idea, rafforzata dalla scoperta dei codici genetici a DNA e RNA, ha finora avuto uno scarso impatto nel mondo scientifico e nella pratica medica, ed è ancora da molti considerata una filosofia più che una scienza.

Eppure, a buon diritto, oggi la biosemiotica va considerata un nuovo paradigma scientifico che si basa rigorosamente su fatti sperimentali.

La semiosi biologica, in altre parole, è una realtà scientifica perché i codici della vita sono realtà sperimentali.

È così giunto il momento di riconoscere questa nuova lettura e prospettiva della vita, anche se ciò significa abbandonare l’attuale quadro teorico a favore di uno più generale in cui biologia e semiotica si fondono.

Come può intuitivamente apparire chiaro, un tal modello di lettura del vivente ha del rivoluzionario e può aprire scenari nuovi alla scienza medica!

Infatti, allo stesso modo con cui un sistema vivente ha dei meccanismi di scambio fisiologico di messaggi, così può avere anche meccanismi patologici di scambio di informazioni che determinano un malfunzionamento del sistema stesso.

Tale malfunzionamento è l’equivalente semiologico della Malattia o Patologia.

Non c’è quindi da stupirsi che un fronte più avanzato e illuminato di Scienziati e Medici abbiano recentemente intrapreso la via di sviluppare la biosemiotica non solo come un campo transdisciplinare ma anche come una scienza applicata alla Medicina e alla Salute.

Abbiamo ormai gli strumenti concettuali e cominciamo a sviluppare gli strumenti operativi materiali per concepire una Medicina coestensivamente basata su uno spazio biologico (molecole, cellule, tessuti e organi) e su uno spazio biosemiotico (scambio di segni dotati di senso tra gli attori dello spazio biologico).

Affrontare questo nuovo campo sia nella salute che nella malattia ci può condurre a nuove super-specialità mediche incentrate sulla manipolazione della semiosi della vita, volta a combattere le malattie: la biosemiotica medica e la farmacologia biosemiotica.

Tal biosemiotica medica e farmacologia biosemiotica tendono naturalmente ad attivare una medicina basata sui processi più che sui prodotti finali e incentrata su prevenzione, diagnosi precoce e gestione semplessa della malattia.

Nella filosofia platonica la prudenza, virtù propria dell’anima razionale, è l’equivalente della saggezza e va letta come la capacità di discernere il comportamento meno rischioso e di dettare la “retta norma dell’azione”.

Un tale approccio di medicina biosemiotica, come quello qui prospettato, ci consentirebbe di valutare in maniera più attenta e prudente lo sviluppo e utilizzo di tecnologie/farmaci basati su materiale informazionale biologico, quali: l’utilizzo terapeutico di virus, la terapia genica, i vaccini a RNA.

Infatti, tutti questi, in una ottica biosemiotica, sono input che diamo in pasto al nostro Sistema Cellulare e tissutale ed al nostro Sistema Immunitario, che risponderanno a tali input secondo le loro specifiche regole proprie, che – in maniera controintuitiva -, quasi mai sono quelle che di primo acchito l’uomo immagina, e che proprio perciò vanno sottoposte alle più rigorose e prudenti sperimentazioni scientifiche prima di essere utilizzate a scopo terapeutico mediante immissionein commercio.

In tale nuovo modello di interpretazione dei fatti concernenti la salute e la malattia, è necessario abbandonare i sistemi di ragionamento lineare ed abbracciare le leggi deterministiche del caos e dei sistemi complessi.

È necessario saper distinguere i sistemi organici che funzionano con dinamiche di autoregolazione negativa da quelli che funzionano con autoregolazione positiva.

E attraverso lo studio di dinamiche di rete, dobbiamo sviluppare la capacità di cogliere in uno stato precoce la perdita dei sistemi di autoregolazione dei nostri sistemi di retroazione, così come la transizione di un sistema autoregolato a feedback negativo verso una dinamica a feedback positivo, che può rappresentare il segnale del passaggio di una cellula o popolazione cellulare da uno stato di omeostasi ad uno stato di malattia.

La malattia potrebbe essere rappresentata dalla perdita della capacità di autoregolazione del sistema cardiocircolatorio (a causa per esempio dell’interferenza di un virus come il covid-19 con l’enzima ACE2); o da una reazione immunologica autoimmune o iperimmune, dove si realizza una condizione di auto-attacco non desiderato (si pensi alla ormai famosa “tempesta citochinica” da covid-19, o alle possibili e fortunatamente rare reazioni iperimmuni da vaccino, come la temibile Sindrome di Guillain Barré che va ad aggredire ed intaccare il sistema nervoso umano, equivalente complesso di un “circuito elettrico”); o dal cancro, dove le cellule non sottostanno più ai numerosi e meticolosi controlli omeostatici delle singole cellule, dei tessuti e dell’organismo in toto.

In ambito oncologico ha già mosso i suoi primi passi un promettente e approccio terapeutico biosemiotico denominato Anakoinosis (dal greco antico anakoinosis ovvero comunicazione, da cui deriva anche la parola tardo-latino anacoenosis).

L’utilizzo della parola “comunicazione” per descrivere una modalità terapeutica è già di per sé una dichiarazione di medicina biosemiotica.

L’Anakoinosis o riprogrammazione tissutale ha come proprio paradigma la centralità di una pragmatica comunicativa di tipo patologico tra cellule normali e cellule trasformate oncologicamente. Fine della terapia anacoenotica è quello di ristabilire una comunicazione cellulare che non lasci libero spazio al tumore di spiazzare il tessuto sano.

Anziché utilizzare farmaci chemioterapici ad alti dosaggi per distruggere le cellule tumorali del cancro, l’anakoinosis mira a stimolare modifiche biosemiotiche nei tessuti tumorali mediante la somministrazione combinatoria di bassi dosaggi di farmaci regolatori sui tessuti, sì da indurre fenomeni di differenziazione, transdifferenziazione, ricostituzione dell’immunosorveglianza, uso di meccanismi alternativi di morte cellulare.

La modifica semiofarmacologica del tessuto che ospita il tumore può produrre dei “punti di pressione” in grado di attenuare la crescita del tumore; inoltre, il ri-editing dei tessuti può determinare cambiamenti nelle cellule e nei tessuti tumorali sì da slatentizzare o indurre nuovi siti target per farmaci convenzionali e già approvati: così, agenti tradizionali con scarsa attività antitumorale nel tessuto non modificato dalla riprogrammazione biosemiotica anacoenotica, possono rivelare nuovi siti clinicamente significativi.

In tale contesto è necessario un approccio col modello del pensare sistematico, poiché anche il classico e necessario prerequisito della monoattività farmacologica non è più indispensabile, visto che si cerca piuttosto un’attività bioregolatoria combinatoria ed una sorta di effetto entourage in cui il farmaco regolatorio attivo può essere usato ad una dose molto inferiore alla dose massima tollerabile, e può essere sfruttata la combinazione con farmaci inibitori attivi, integrati con farmaci stimolatori e con schedule chemioterapiche di tipo metronomico nonché con combinazioni comprendenti immunoterapici quali ad esempio gli inibitori dei checkpoint immunitari.

Infine, l’utilizzo della Medicina biosemiotica potrà consentire di approcciare in maniera scientifica il concetto di Placebo e Nocebo, e di utilizzare vantaggiosamente l’ormai noto effetto placebo nella cura delle malattie.

Il Placebo, la cui esistenza è da sempre stata osservata in medicina, da un punto di vista biosemiotico è una sfida al modello riduzionistico della scienza in auge.

In quanto esseri umani che generiamo e utilizziamo segni di svariate tipologie (da quelli materiali che utilizzano le nostre cellule a quelli concettuali e altamente astratti della nostra mente), percepiamo, interpretiamo e rispondiamo agli stimoli dell’ambiente esterno ed interno.

Per spiegare il comportamento degli organismi più sviluppati, occorre una causalità semiotico-circolare che tenga di conto anche dei simboli astratti che elabora il nostro cervello.

Se accettiamo una visione biosemiotica della farmacologia, avremo modo di vedere i farmaci come segni costituiti da un veicolo fisico dotato di significato.

In tale contesto sarà naturale vedere il Medico come primo farmaco, e le terapie farmacologiche in generale come uno spazio biosemiotico di tipo terapeutico, che può essere arrembato con un modello di “farmacopragmatica” in cui agiscono, come nella pragmatica della comunicazione umana, svariate regole contestuali della comunicazione, alcune salutari, altre patologiche.

Come in fisica, la teoria della relatività di Einstein non ha contraddetto la teoria della gravità di Newton ma ne ha solo ampliato gli orizzonti in contesti più vasti e difficili, così l’approccio semiotico alla farmacologia non contraddice né invalida le conquiste della attuale farmacologia ma amplia le possibilità di chiarire scientificamente importanti fenomeni medici e farmacologici che oggi sono accantonati come “non specifici” e “non caratteristici”, facendo perdere all’effetto placebo e a quello nocebo le loro incoerenze nel paradigma farmacologico vigente, e consentendo una integrazione scientifica del fenomeno placebo nell’armamentario terapeutico.

E allora, che tempo farà domani?

Beniamino Casale, responsabile IPAS Terapie Molecolari e Immunologiche in Oncologia – AO dei Colli – Ospedale Monaldi.

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